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Signalisation calcique et physiopathologie cardiovasculaire

 

GOMEZ Ana Mari­a, DR2 Inserm : Responsablee3-fig1
BENITAH Jean-Pierre, CR1 Inserm : Responsable
MERCADIER Jean-Jacques, PU-PH
CROZATIER Bertrand, DR Emérite Cnrs
MOREL Eric, MCU UPSud
SABOURIN Jessica, MCU UPSud
PERRIER Romain, MCU UPSud
GERBAUD Pascale, IE Inserm
BARTOLI Fiona, Doctorante
GANDON-RENARD Marine, Doctorante
RIBEIRO Maxance, Doctorant
SAMIA EL HAYEK Magali, Doctorante
XUE Jianbin, Doctorant
YIN Liheng, Doctorante
FALCON-BOYANO Debora, Post-doc
PEREIRA Laetitia, Chercheur

 

Les maladies cardiovasculaires restent la cause la plus commune de décès naturels dans les pays développés. Stade final de toutes ces pathologies, la défaillance cardiaque (DC) est une cause majeure de morbidité et de mortalité. Malgré de remarquables avancées thérapeutiques, le pronostic des patients DC reste pauvre, et plus de 50% meurent soudainement, du fait d'arythmies ventriculaires. Cela traduit des lacunes dans notre compréhension des mécanismes moléculaires engendrant à la fois les détériorations de la fonction contractile et la survenue d'arythmies. De ce point de vue, le Ca2+, en plus de réguler la contraction cardiaque, a récemment émergé comme initiateur de la transcription (couplage excitation-transcription, CET) mais aussi comme un facteur clé dans la genèse des troubles du rythme. Afin de mieux comprendre le syndrome DC, nous développons un programme d'analyse de la régulation de l'homéostasie Ca2+ cardiaque par l'expression fonctionnelle des canaux Ca2+ à la fois du sarcolemme et intracellulaires (canal de libération du Ca2+ du réticulum sarcoplasmique, le RyR). Notre projet, visant à élucider les mécanismes responsables de l'adaptation et la mal adaptation cardiaque qu'initient le développement de l'hypertrophie et les arythmies, est centré sur :
1/ les petites protéines G et leurs facteurs d'échanges avec notamment un intérêt majeur pour Epac, une protéine activée directement par l'AMPc, dont l'expression est augmentée au cours de la DC. Nous avons montré qu'elle modulait la signalisation Ca2+ cardiaque. Notre projet est d'élucider les mécanismes spatio-temporels l'impliquant dans l'hypertrophie et le CET.
2/ l'aldostérone, qui est impliquée dans la survenue d'arythmies, indépendamment de ses effets presseurs. Nous avons montré un rôle majeur de cette hormone dans la régulation de la signalisation Ca2+ cardiaque. Notre projet vise à préciser les mécanismes l'impliquant dans les arythmies au cours de la DC et du CET ;
3/ des mutations du RyR responsables de tachycardies ventriculaires polymorphiques catécholaminergiques (CPVT). Nous avons montré les conséquences fonctionnelles sur la signalisation Ca2+ d'une mutation dans la région C terminale. Notre projet est d'étudier une nouvelle mutation dans la région N-terminale, à la fois au niveau ventriculaire et sinusal.

Un nouvel axe de recherche vise à déterminer les mécanismes de cardiotoxicité de traitements anticancéreux. En effet, des études épidémiologiques récentes ont montré que les patients traités pour des cancers présentent à long terme des cardiomyopathies chimio et radio-induites responsables d'une mortalité élevée. La tendance actuelle en faveur de thérapies combinées est susceptible de majorer les effets cardiotoxiques. Ce projet de recherche translationnel fait l'objet d'un partenariat entre l'Institut Gustave Roussi (IGR) pour la partie clinique (Unité INSERM 1030) et notre équipe pour l'investigation fondamentale et vise à 1/ élucider les bases physiopathologiques et moléculaires de ces cardiomyopathies radio et chimio induites avec pour intérêts majeurs le rôle des petites protéines G et de Epac 2/ identifier les facteurs prédictifs moléculaires permettant la prise en charge des patients susceptibles de présenter de futurs séquelles associées aux traitements de la pathologie initiale du cancer.

e3-fig2 

Techniques :
Electrophysiologie : patch-clamp et incorporation des canaux aux bicouches lipidiques
Microscopie confocale (seule ou couplé au patch-clamp)
Techniques de biochimie et biologie moléculaire.
Elevage de souris transgéniques

Keywords : heart, excitation-contraction coupling, RyR, Ca2+ sparks, Ca2+ current, Epac, small G proteins, aldosterone, arrhythmia, heart failure.